Năm Thái Nguyên thứ 2 (377), Hàn Khoát dâng biểu tiến cử Chu Tự làm Lương Châu thứ sử, trấn thủ Tương Dương [6].

Tháng 2 năm Thái Nguyên thứ 4 (379), vua Tiền Tần là Phù Kiên phái Chinh nam tướng quân, Đô đốc chinh thảo chư quân sự Trường Lạc công Phù Phi cùng Vũ vệ tướng quân Cẩu Trường, Thượng thư Mộ Dung Vi soái 7 vạn kỵ bộ tiến đánh Tương Dương, lấy Kinh Châu thứ lại Dương An làm tiên phong; Chinh lỗ tướng quân Thạch Việt soái 1 vạn tinh kỵ ra Lỗ Dương quan [7]; Kinh Triệu doãn Mộ Dung Thùy và Dương vũ tướng quân Diêu Trường soái 5 vạn ra Nam Hương [8] đánh Nam Dương; Lĩnh quân tướng quân Cẩu Trì, Hữu tướng quân Mao Đương, Cường nỗ tướng quân Vương Hiển soái 4 vạn người ra Vũ Đương [9], sau đó các cánh quân sẽ cùng đánh Tương Dương.

Tháng 4, quân Tần đến bờ bắc sông Miện, Chu Tự cho rằng quân Tần không có chiến thuyền, nên không tăng cường phòng bị. Đến khi tướng Tần Thạch Việt soái 5000 kỵ binh vượt qua Hán Thủy, ông vô cùng kinh sợ, bèn mệnh cho tướng sĩ canh giữ nghiêm ngặt thành trong của Tương Dương. Thạch Việt đánh chiếm thành ngoài, bắt được hàng trăm cỗ chiến hạm của quân Tấn. Phù Phi chỉ huy quân đội tấn công thành trong.

Từ đầu mẹ của Chu Tự là Hàn thị nghe tin quân Tần sắp đến, lên thành quan sát, phát hiện góc tường tây bắc không được chắc chắn, bèn động viên hơn trăm nữ tì và phụ nữ đắp 1 lớp tường mới bên trong tường cũ. Đến nay khi quân Tần đánh thành, góc tây bắc quả nhiên bị công phá, quân Tấn lui về sau lớp tường mới để phòng thủ, người Tương Dương gọi là "phu nhân thành".

Xa kỵ tướng quân Hoàn Xung nhà Đông Tấn soái lĩnh 7 vạn nhân mã đến cứu Chu Tự, nhưng lại sợ quân Tần, không dám tiến lên, dừng lại ở Thượng Minh [10]. Phù Phi ban đầu muốn đánh gấp, sau đó nghe theo kiến nghị của Cẩu Trường, thay việc đánh mạnh bằng việc vây khốn lâu dài, cắt đứt đường giao thông, ngăn trở viện binh Tấn. Không lâu sau, Mộ Dung Thùy hạ được Nam Dương, đến hội quân với Phù Phi.

Tháng 12, Phù Kiên thấy Tương Dương mãi chưa bị hạ, phái Hoàng môn lang Vi Hoa đem cờ tiết đến gặp Phù Phi, ban cho ông ta 1 thanh kiếm, hẹn đến mùa xuân nếu không hạ được thành, lệnh cho ông ta phải tự sát. Ngày 15 tháng 1 năm sau, Phù Phi dưới sự bức bách của Phù Kiên, mệnh cho các cánh quân toàn lực đánh Tương Dương. Nhà Tấn phái Quan quân tướng quân Lưu Ba soái 8000 quân đến cứu Tương Dương, nhưng ông ta cũng khiếp sợ quân Tần, không dám tiến quân. Chu Tự nhiều lần ra thành chiến đấu, đánh phá quân Tần. Sau đó ông thấy quân Tần lui ra xa dần, bèn không tăng cường đề phòng nữa.

Tháng 2, bộ tướng Lý Bá Hộ của Chu Tự bí mật phái con trai đưa tin cho quân Tần xin làm nội ứng. Phù Phi vội lệnh cho các cánh quân gấp rút tấn công. Ngày 6 tháng 3, Tương Dương bị hạ, Chu Tự bị bắt.

Chu Tự bị áp giải đến Trường An, Phù Kiên chẳng những không trách mắng ông, ngược lại còn cho rằng Lý Bá Hộ bất trung, đem giết hắn ta. Chu Tự chỉ một lòng muốn trốn về Tấn, náu ở trong nhà của Hạ Quỹ. Phù Kiên căn cứ vào dấu vết mà suy đoán, bắt giam Hạ Quỹ. Chu Tự không đành lòng, bèn đến chỗ Phù Huy tự thú. Phù Kiên không hề trách cứ, còn lấy ông làm Độ chi thượng thư.